Pushmeet Kohli, Vizepräsident für Forschung bei DeepMind, kündigte die Einführung des AlphaGenome Atlas an, einer vorab berechneten Datenbank, die die biologische Auswirkung jeder möglichen einzelnen Buchstabenänderung im menschlichen Genom vorhersagt. Die Ressource, gehostet von Google, ist nun weltweit für akademische Forschende frei zugänglich.
Was der Atlas enthält
Der AlphaGenome Atlas ordnet jede der 9 Milliarden potenziellen Einzel-Basen-Substitutionen wahrscheinlichen Auswirkungen auf Genregulation, Expression und Proteinsynthese zu. Mit dem im letzten Jahr vorgestellten AlphaGenome-Modell bewertete DeepMind jede Referenzbase gegenüber den drei alternativen Nukleotiden und erzeugte etwa 27 000 Vorhersagen pro Variante über Hunderte von menschlichen und Maus-Zelltypen hinweg.
Zur Erleichterung der Interpretation stellt das Team zudem einen AlphaGenome Variant Impact (AVI)-Score bereit, der regulatorische Vorhersagen mit jenen des früheren AlphaMissense-Modells kombiniert, das sich auf proteinverändernde Mutationen konzentriert. Ein AVI-Score von 10 positioniert eine Variante in den obersten 10 Prozent der Wirkung, während ein Score von 30 sie zu einer der stärksten von tausend macht.
Warum der Atlas wichtig ist
Nur etwa zwei Prozent des Genoms kodieren Proteine; die übrigen 98 Prozent steuern, wann und wo Gene aktiviert werden. Bisher hatten Wissenschaftler Schwierigkeiten, Mutationen in diesen nicht-kodierenden Bereichen zu bewerten. Durch die Bereitstellung einer umfassenden, sofort durchsuchbaren Karte verspricht der Atlas, die Identifizierung krankheitsverursachender Varianten zu beschleunigen und die Entwicklung neuer Therapien zu unterstützen.
„Wir haben das Buch des Human Genome Project gekauft, aber wir wussten nicht, wie man es liest", sagte Kohli und spiegelte damit die Ansicht wider, dass das ursprüngliche Sequenzierungsprojekt viele funktionale Fragen unbeantwortet ließ.
Erste Tests und praktische Anwendungen
Forscher am Broad Institute, die mit dem GREGoR-Konsortium zusammenarbeiten, nutzten den AVI-Score, um ungelöste Fälle seltener Krankheiten neu zu bewerten. In einem Fall hob der Atlas eine Spleiß-verändernde Mutation im DNM1-Gen hervor, die mit einer epileptischen Enzephalopathie in Verbindung steht, ein Befund, der später im Labor bestätigt wurde.
In einer retrospektiven Analyse bereits gelöster Fälle platzierte der AVI-Score die wahre kausale Variante in 29,5 Prozent der Fälle unter den Top-50-Kandidaten, verglichen mit 12,5 Prozent beim etablierten CADD-Verfahren.
Der Fellow des Medical Research Council an der University of Exeter, Gareth Hawkes, wendete den Atlas auf über 54 000 UK-Biobank-Genome an, entdeckte seltene nicht-kodierende Varianten, die die Blut-Proteinspiegel beeinflussen, und steigerte die Assoziationsrate um 22 Prozent.
Am Stowers Institute nutzte die Forscherin Julia Zeitlinger den Motivikatalog des Atlas, um Transkriptionsfaktoren nach ihren regulatorischen Rollen in verschiedenen Zelltypen zu klassifizieren, eine Aufgabe, die ohne die rechnerische Ressource kaum machbar gewesen wäre.
Integration und zukünftige Schritte
Ewan Birney, Direktor des European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI), bestätigte, dass der AVI-Score in Ensembls Variant Effect Predictor integriert wird, wodurch seine Reichweite in der Bioinformatik-Gemeinschaft erweitert wird.
Obwohl der Atlas einen leistungsstarken Ausgangspunkt bietet, warnt DeepMind, dass seine Vorhersagen keine experimentelle Validierung ersetzen. Laut Genomik-Leiter Žiga Avsec funktioniert das Modell gut bei Spleiß- und Promotor-Varianten, könnte jedoch Effekte in distalen Enhancern übersehen, und seine Gesamtexaktheit liegt unter der von AlphaFold für Proteinstrukturen.
DeepMind plant, den Atlas in naher Zukunft für kommerzielle Nutzung über ein Lizenzmodell auf Google Cloud anzubieten, während die kostenlose akademische Version online bleibt.